心力衰竭（HF）是全球重大健康挑战，其中射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占比日益增加，却因临床异质性缺乏有效疗法。HFpEF常与肥胖、高血压等代谢疾病共病，炎症被认为是核心病理因素，但潜在的因果机制仍不清楚。
2025年，美国芝加哥西北大学范伯格医学院研究团队在期刊Circulation（IF=35.5）上发表了题为“Myeloid Fatty Acid Metabolism Activates Neighboring Hematopoietic Stem Cells to Promote Heart Failure With Preserved Ejection Fraction”的研究文章。本文发现HFpEF外周血造血干细胞（HSCs）数量升高，且髓系细胞脂肪酸代谢异常可通过重塑巨噬细胞黏附分子VCAM1表达，激活邻近HSCs，进而促进全身炎症和心脏舒张功能障碍。该研究为解析HFpEF的代谢-免疫调控机制提供了新视角。
【技术路线图】
【研究结论】
1.心脏代谢应激导致心脏巨噬细胞的脂肪酸代谢增强
将野生型（WT）成年小鼠分别喂食普通饲料、高脂饮食（HFD）、L-NAME（用于构建高血压模型）以及HFD+L-NAME造模5周后收集心脏样本。单细胞RNA测序表明，在HFpEF小鼠心脏巨噬细胞中炎症通路以及脂肪酸代谢通路富集。肥胖和高血压的联合作用比肥胖或高血压单独作用更能协同加重脂肪酸氧化基因表达。流式细胞术发现，HFpEF小鼠心脏巨噬细表面CD36蛋白（脂肪酸摄取受体）表达增加。
图1. HFpEF小鼠模型揭示心脏先天免疫细胞炎症和脂肪酸代谢增加
2.髓系细胞CD36缺失改善舒张功能障碍
通过流式细胞术、超声心动图、血流动力学检测、运动耐量测试等发现，髓系细胞特异性CD36敲除的HFpEF小鼠心肌中募集的嗜中性粒细胞、单核细胞和CCR2+巨噬细胞明显减少，并且改善了心脏收缩/舒张功能、运动耐量，减轻心肌肥厚和纤维化，最终提高生存率。
图2. CD36缺失可阻止HFpEF发展并减少心脏炎症
3.HFpEF促进心外巨噬细胞介导的造血
通过流式细胞术验证，HFpEF患者和小鼠外周血CD34+HSCs数量显著增加。小鼠脾脏中，HFpEF组粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）积累，红髓巨噬细胞（RPMs）数量增加且VCAM1表达上调。免疫荧光显示，HFpEF小鼠脾脏中VCAM1+RPMs与cKIT+干细胞紧密结合，形成造血簇(血小板聚集增多)。
图3. RPMs在HFpEF期间协调脾造血生态位的发展
4.RPMs促进肥胖和高血压期间的HSC循环
单细胞RNA测序表明，HFpEF组小鼠脾脏RPMs增加了参与HSC调节的基因表达（包括Vcam1、Kitl），并减少Bach1和Bach2转录抑制因子表达。HFpEF组小鼠脾脏HSCs向激活和增殖状态分化，细胞周期评分显示其处于活跃状态。CellChat分析显示，HFpEF组RPMs通过KIT和VCAM信号传导，以及转化生长因子-β途径，来促进HSCs活化。
图4. RPM与HFpEF小鼠和人类脾脏内的干细胞共定位
5.RPM表达VCAM1是激活脾干细胞龛(干细胞微环境)所必需的
抗体阻断实验表明，抗VCAM1处理显著抑制HFpEF小鼠脾脏GMP的生成，减少LS-Ks(lineage−Sca1−cKIT+ stem cells) 的增殖。基因敲除实验表明，髓系细胞敲除VCAM1导致HFpEF小鼠脾脏LS-Ks数量减少，外周血和心脏单核细胞数量显著降低。
图5. RPM表达VCAM1在HFpEF期间维持脾造血生态位增殖中至关重要
6.HFpEF过程中脂肪酸代谢通过线粒体信号介导RPM表达VCAM1
Seahorse检测表明，HFpEF组RPMs氧消耗率（OCR）增加，提示线粒体代谢增强。棕榈酸（PA）通过Cpt1a/Cpt2（线粒体脂肪酸转运蛋白）促进Vcam1表达，敲低Cpt1a/Cpt2可阻断该效应。13C棕榈酸代谢流示踪表明，HFpEF组RPMs中PA更多进入三羧酸循环（TCA）， 导致citrate积累。机制上，citrate通过ACLY转化为乙酰-CoA，促进Vcam1启动子区组蛋白乙酰化，同时转录因子Spic结合该启动子，共同增强Vcam1表达。
图6. HFpEF过程中脂肪酸代谢通过线粒体信号介导RPM表达VCAM1
小结
本研究发现心脏代谢性HFpEF患者HSC升高，同时还确定了巨噬细胞中VCAM1的代谢调节在促进HSC生态位中的新作用。随着HFpEF的治疗原理转向临床干预多共病炎症和代谢应激源，这种升高的巨噬细胞-HSC轴可以作为干预这种多因素疾病的核心节点。
参考文献
Filipp M , et al. Myeloid Fatty Acid Metabolism Activates Neighboring Hematopoietic Stem Cells to Promote Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2025.
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